Dans la première saison, Michael Scofield est présent dans la plupart des scènes de chaque épisode[14].
Pour être à Fox River, Michael n'hésite pas à braquer une banque et plaider coupable devant le juge. Il demande à être emprisonné à Fox River arguant du fait que l'établissement est proche de chez lui.
Une fois là-bas, il recrute un certain nombre de personnes pour faciliter l'évasion : son compagnon de cellule Fernando Sucre pour l'aider à creuser, le parrain John Abruzzi pour l'intégrer dans l'équipe de l'industrie pénitentiaire (PI) et lui fournir un avion et le vieux Charles Westmoreland, qu'il pense être le célèbre voleur D. B. Cooper, pour l'aider à financer leurs vies de fugitifs. Michael simule également d'être diabétique afin d'avoir un accès quotidien à l'infirmerie (la porte de sortie des évadés) et lui permettre d'établir une relation avec le docteur Sara Tancredi, qui s'avère justement être la fille du gouverneur de l'Illinois, Frank Tancredi.
Un orteil de Michael est découpé par John Abruzzi, qui veut le contraindre à lui révéler le lieu où se cache le témoin protégé Otto Fibonacci. Quand Michael refuse d'obtempérer, il propose un échange: l'avion contre l'adresse de Fibonacci. La date de l'exécution de Lincoln approchant dangereusement, Michael et son équipe décident de s'évader mais le remplacement d'un tuyau dans la remise met un terme à cette tentative.
Quelques jours plus tard, lors d'une de ses excursions nocturnes, il se brûle accidentellement le dos en essayant de ne pas se faire repéré par un gardien. Cette brûlure a malencontreusement effacé une partie du tatouage, compromettant dangereusement la réalisation du plan. Refusant d'avouer au directeur la raison de cette brûlure, Michael est placé en isolement. L'enchaînement de ces évènements finit par atteindre Michael qui semble sombrer dans une dépression.
Dans une interview[15], Wentworth Miller confirme cette hypothèse: « When the new pipe thwarts their escape and Plan A is in the crapper, the first rock has been thrown in the still pond of Michael Scofield, which led to his breakdown » (« Lorsque le remplacement du tuyau d'évacuation anéantit leur évasion et ruine leur plan A, c'est un peu comme un grain de sable qui se serait glissé dans l'engrenage bien huilé de Michael Scofield, ce qui provoque sa dépression nerveuse »). Transféré dans l'unité psychiatrique, Michael retrouve ses esprits (ou cesse de feindre sa dépression) et reprend immédiatement contact avec Haywire pour le convaincre de lui redessiner la partie manquante.
D'autres détenus que Michael n'avait pas prévus vont s'ajouter à l'équipe: (T-Bag, C-Note, Haywire, Tweener et Manche). Des obstacles vont contrecarré le plan à maintes reprises forçant Michael à le reformuler. Toutefois, l'attitude rassurante et inoffensive qu'a volontairement affiché Michael va tout de même porter ses fruits.
Il réussit à créer une relation de confiance avec le directeur Henry Pope et nouer un lien privilégié avec le docteur Sara Tancredi. Il les utilise par la suite pour sauver la vie de son frère. Après avoir demandé à Sara de ne pas fermer à clé la porte de l'infirmerie et avoir menacé malgré lui le directeur dans son bureau, Michael s'échappe finalement au-dessus des murs de Fox River avec son frère et d'autres détenus.
